2017 Jun;16(6):425-434. doi: 10.1016/S1474-4422(17)30083-2. Epub 2017 Apr 28.
Safety and efficacy of erenumab for preventive treatment of chronic migraine: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 2 trial.
Tepper S1, Ashina M2, Reuter U3, Brandes JL4, Doležil D5, Silberstein S6, Winner P7, Leonardi D8, Mikol D9, Lenz R9.
Abstract
BACKGROUND:
The calcitonin gene-related peptide (CGRP) pathway is important in migraine pathophysiology. We assessed the efficacy and safety of erenumab, a fully human monoclonal antibody against the CGRP receptor, in patients with chronic migraine.
METHODS:
This was a phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre study of erenumab for adults aged 18-65 years with chronic migraine, enrolled from 69 headache and clinical research centres in North America and Europe. Chronic migraine was defined as 15 or more headache days per month, of which eight or more were migraine days. Patients were randomly assigned (3:2:2) to subcutaneous placebo, erenumab 70 mg, or erenumab 140 mg, given every 4 weeks for 12 weeks. Randomisation was centrally executed using an interactive voice or web response system. Patients, study investigators, and study sponsor personnel were masked to treatment assignment. The primary endpoint was the change in monthly migraine days from baseline to the last 4 weeks of double-blind treatment (weeks 9-12). Safety endpoints were adverse events, clinical laboratory values, vital signs, and anti-erenumab antibodies. The efficacy analysis set included patients who received at least one dose of investigational product and completed at least one post-baseline monthly measurement. The safety analysis set included patients who received at least one dose of investigational product. The study is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT02066415.
FINDINGS:
From April 3, 2014, to Dec 4, 2015, 667 patients were randomly assigned to receive placebo (n=286), erenumab 70 mg (n=191), or erenumab 140 mg (n=190). Erenumab 70 mg and 140 mg reduced monthly migraine days versus placebo (both doses -6·6 days vs placebo -4·2 days; difference -2·5, 95% CI -3·5 to -1·4, p<0·0001). Adverse events were reported in 110 (39%) of 282 patients, 83 (44%) of 190 patients, and 88 (47%) of 188 patients in the placebo, 70 mg, and 140 mg groups, respectively. The most frequent adverse events were injection-site pain, upper respiratory tract infection, and nausea. Serious adverse events were reported by seven (2%), six (3%), and two (1%) patients, respectively; none were reported in more than one patient in any group or led to discontinuation. 11 patients in the 70 mg group and three in the 140 mg group had anti-erenumab binding antibodies; none had anti-erenumab neutralising antibodies. No clinically significant abnormalities in vital signs, laboratory results, or electrocardiogram findings were identified. Of 667 patients randomly assigned to treatment, 637 completed treatment. Four withdrew because of adverse events, two each in the placebo and 140 mg groups.
INTERPRETATION:
In patients with chronic migraine, erenumab 70 mg and 140 mg reduced the number of monthly migraine days with a safety profile similar to placebo, providing evidence that erenumab could be a potential therapy for migraine prevention. Further research is needed to understand long-term efficacy and safety of erenumab, and the applicability of this study to real-world settings.
TÍNH AN TOÀN VÀ HIỆU QUẢ CỦA ERENUMAB TRONG ĐIỀU TRỊ DỰ PHÒNG MIGRAINE MÃN: MỘT THỬ NGHIỆM NGẪU NHIÊN, MÙ ĐÔI, BỆNH CHỨNG GIAI ĐOẠN 2
KIẾN THỨC NỀN
Con đường peptide liên quan đến gen calcitonin (CGRP) rất quan trọng trong sinh lý bệnh đau đầu migraine. Chúng tôi đã đánh giá tính hiệu quả và an toàn của erenumab, một kháng thể đơn dòng hoàn toàn của con người chống lại thụ thể CGRP, ở những bệnh nhân migraine mãn.
PHƯƠNG PHÁP
Đây là giai đoạn 2, nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, bệnh chứng, đa trung tâm của erenumab cho người lớn từ 18-65 tuổi bị miraine mãn, đã đăng ký từ 69 trung tâm nghiên cứu lâm sàng và đau đầu ở Bắc Mỹ và Châu Âu. Migraine mãn được định nghĩa là 15 ngày đau đầu trở lên mỗi tháng, trong đó tám hoặc nhiều hơn những ngày đau đầu migraine. Bệnh nhân được chỉ định ngẫu nhiên (3: 2: 2) cho giả dược dưới da, erenumab 70 mg hoặc erenumab 140 mg, được tiêm mỗi 4 tuần trong 12 tuần. Sự ngẫu nhiên được thực hiện chủ yếu bằng cách sử dụng một hệ thống phản hồi web hoặc tương tác lời nói. Bệnh nhân, người điều tra nghiên cứu, và nhân viên tài trợ nghiên cứu đã được che dấu để chỉ định điều trị. Kết cục chính là thay đổi số ngày đau đầu migraine trong tháng từ lúc bắt đầu điều trị đến 4 tuần cuối điều trị mù đôi (tuần 9-12). Kết cục an toàn là các tác dụng phụ, giá trị xét nghiệm lâm sàng, các dấu hiệu sinh tồn và kháng thể kháng erenumab. Phân tích tính hiệu quả bao gồm những bệnh nhân đã nhận được ít nhất một liều sản phẩm điều tra và hoàn thành ít nhất một sự đo hàng tháng sau đường cơ bản. Phân tích tính an toàn bao gồm những bệnh nhân nhận được ít nhất một liều sản phẩm điều tra. Nghiên cứu được đăng ký với ClinicalTrials.gov, số NCT02066415.
KẾT QUẢ
Từ ngày 3 tháng 4 năm 2014 đến ngày 4 tháng 12 năm 2015, 667 bệnh nhân được chỉ định ngẫu nhiên dùng giả dược (n = 286), erenumab 70 mg (n = 191) hoặc erenumab 140 mg (n = 190). Erenumab 70 mg và 140 mg ngày giảm số ngày đau đầu migraine hàng tháng so với giả dược (cả hai liều – 6,6 ngày so với giả dược – 4,2 ngày, khác biệt – 2,5, 95% CI -3,5 đến -1,4, p <0,0001). Các tác dụng phụ đã được báo cáo ở 110 (39%) trong số 282 bệnh nhân, 83 (44%) trong số 190 bệnh nhân và 88 (47%) trong số 188 bệnh nhân trong nhóm giả dược, 70 mg và 140 mg ở các nhóm tương ứng. Các tác dụng phụ thường gặp nhất là đau tại chỗ tiêm, nhiễm trùng đường hô hấp trên và buồn nôn. Các tác dụng phụ nghiêm trọng đã được báo cáo với 7 (2%), 6 (3%) và 2 (1%) bệnh nhân tương ứng; không có báo cáo nào ở nhiều bệnh nhân trong bất kỳ nhóm nào hoặc dẫn đến ngừng thuốc. 11 bệnh nhân trong nhóm 70 mg và 3 trong nhóm 140 mg có kháng thể liên kết kháng erenumab, không có kháng thể trung hòa chống erenumab. Không có bất thường đáng kể về mặt lâm sàng về các dấu hiệu sinh tồn, kết quả xét nghiệm hoặc kết quả đo điện tâm đồ được xác định. Trong số 667 bệnh nhân được chỉ định điều trị ngẫu nhiên, 637 người đã hoàn thành điều trị. Bốn người rút lui vì các tác dụng phụ, hai người trong nhóm giả dược và nhóm 140 mg.
GIẢI THÍCH
Ở những bệnh nhân đau đầu migraine mãn, erenumab 70 mg và 140 mg đã giảm số ngày đau nửa đầu hàng tháng với dữ liệu an toàn tương tự như giả dược, cung cấp bằng chứng erenumab có thể là một liệu pháp tiềm năng đối với phòng ngừa đau nửa đầu migraine. Nghiên cứu sâu hơn là cần thiết để hiểu được tính hiệu quả và độ an toàn lâu dài của erenumab, và khả năng ứng dụng của nghiên cứu này vào môi trường thực tế.