BS Vũ Quốc Duy,USA
Lược dịch từ: Metformin, Cancer Risk, and Prognosis
By Pamela J. Goodwin, MD, MSc, FRCPC, and Vuk Stambolic, PhD
2011 by American Society of Clinical Oncology.
Metformin là một biguanide được dùng để chữa bệnh đái tháo đường tip 2 (ĐTĐ 2), là loại thuốc được dùng đầu tiên trước khi dùng thêm, hay đổi sang các loại thuốc khác. Gần đây các nhà nghiên cứu còn thấy công dụng khác của metformin trong điều trị và phòng ngừa ung thư.
Metformin là một biguanide được dùng trong điều trị ĐTĐ 2 trên nửa thế kỷ nay. Metformin được coi là an toàn, phần lớn phản ứng phụ chính của metformin xẩy ra ở hệ tiêu hoá, nhưng các tác dụng này thường tự giới hạn. Tác dụng phụ đáng ngại nhất là nhiễm toan acid lactic, phản ứng phụ này có thể xẩy ra trên 1/100000 năm dùng. Tránh biến chứng nhiễm toan acid lactic bằng cách chỉ nên dùng thuốc này ở người dưới 80 tuổi, có chức năng tim, gan, thận tốt và không nghiện rượu.
Trong 5 năm qua đã có những bằng chứng về nghiên cứu, quan sát lâm sàng và tiền lâm sàng cho thấy metformin có hiệu quả trong việc phòng ngừa và chữa ung thư. Một điều khá lý thú là metformin có thể có tới hai tác dụng trên tế bào ung thư: (1) Tác dụng thứ nhất trực tiếp lên tế bào ung thư qua chuỗi hô hấp (phức hợp 1) của ti thể làm tăng lượng AMP và tăng hoạt tính hệ thống kina ở gan, LKB1. (2) Tác dụng thứ hai: metformin ức chế hoạt tính của men mTor và làm giảm tổng hợp protein qua trung gian men kina AMPK bởi vì metformin có vai trò như một cảm biến về sản xuất năng lượng.
Tuy nhiên người ta nghĩ rằng metformin còn có tác dụng gián tiếp qua trung gian insulin, liên quan đến men CAMPK khi tăng hoạt tính sẽ làm giảm tân sinh đường trong gan, điều này dẫn đến việc giảm sản xuất insulin và các thụ thể tiếp nhận insulin như IR/IGF-1R sự kiện này kéo đến giảm thông tin của đường Ras và PIK3, dẫnđến giảm hiện tượng tăng trưởng và còn làm cho tế bào ung thư nhạy cảm với cơ chế tự huỷ của tế bào theo lập trình (apoptosis). Hai cơ chế này ảnh hưởng đến việc đánh giá và ứng dụng metformin trong điều trị ung thư.
Bằng chứng dịch tễ học: Từ lúc Evans và cộng sự lần tiên báo cáo là người ĐTĐ dùng metformin có tỉ lệ mắc ung thư ít hơn người không dùng metformin, có đến 10 công trình nghiên cứu khác ủng hộ cho nhận xét trên, là bệnh nhân (BN) dùng metformin có tỉ lệ ung thư và tỉ lệ tử vong thấp hơn nhóm không dùng metformin. Một phân tích tổng hợp mới nhất cho thấy người ĐTĐ dùng metformin giảm được tỉ lệ mắc ung thư và tử vong đến 31 %. Ngoài việc giảm tỉ lệ ung thư nói chung, còn có những báo cáo khác nói đến việc giảm tỉ lệ ung thư ở ruột già, phổi, vú, gan mật và tụy tạng. Ngoài ra metformin còn có thể làm giảm khả năng mắc ung thư ở nhóm đối tượng dùng insulin hay dùng các thuốc kích thích tiết insulin. Các ung thư có liên quan đến tác dụng metformin thường có liên quan đến béo phì, ngoài ra có báo cáo nói rằng tỉ lệ ung thư phổi giảm ở nhóm người ĐTĐ dùng metformin (nhóm ung thư phổi không bị béo phì làm tăng khả năng bị ung thư phổi), gợi ý cho thấy có thể có vai trò trực tiếp của insulin hay gợi ý khả năng có thể có thêm tác dụng của nicotine lên hiện tượng đề kháng insulin trên người bị ung thư phổi . Mặc dù các cuộc khảo cứu trên cho kết quả khá tương tự, các nghiên cứu hồi cứu này dựa trên nhận xét lâm sàng và dựa vào bệnh viện (hospital-based), vì vậy các công trình này có những giới hạn về mặt thống kê. Những nghiên cứu đó không loại trừ nhũng trường hợp người được nghiên cứu đã mắc phải ung thư trước đó, do đó có thể có sai lệch về nguyên nhân, ngoài ra những người dùng thuốc metformin có thể có những đặc tính khác như về tuổi tác, hút thuốc, béo phì và khả năng nguy cơ bị ung thư so với nhóm chứng. Mặc dù có những giới hạn về mặt thống kê nhưng kết luận của các nghiên cứu đó gợi ý cho thấy vai trò phòng ngừa ung thư của metformin.
Khía cạnh lâm sàng và chuyển hoá: Các nghiên cứu hồi cứu trên các người bệnh bị ĐTĐ dùng metformin cho thấy tỉ lệ mắc ung thư ít hơn nhóm người không dùng metformin, và các loại ung thư đó cũng khác về đặc tính của bướu, như ung thư vú ít có thụ thể progesterone âm tính (progesterone receptor negative) và ít có bị loại bướu ác tính ba âm ( thụ thể estrogen âm tính, thụ thể progesterone âm tính, và Her-2 Neu âm tính). Loại này hay tái phát và di căn sớm, ngoài ra ung thư phổi thường là dạng tuyến adenocarcinoma. Thêm vào đó dự hậu ở nhóm người dùng metformin cũng tốt hơn. Jiralespong và cộng sự thấy rằng nhóm người ĐTĐ dùng metformin có tỉ lệ đáp ứng với hoá trị trước khi mổ cao hơn nhóm người bị ĐTĐ không dùng metformin hay không bị ĐTĐ (24%, 8%, 16% với p<0.05%); các sự khác biệt này vẫn tồn tại khi đã hiệu chỉnh các yếu tố nhiễu như tuổi tác, béo phì, điều trị với insulin và dùng thuốc điều trị ung thư họ taxane. Mazzone và cộng sự cho thấy ở bệnh nhân bị ĐTĐ dùng metformin hay họ thiazolidones có tỉ lệ di căn và tử vong ít hơn nhóm không dùng thuốc này. Các nghiên cứu tiền cứu cho thấy ở nhóm đối tượng dùng metformin với liều từ 1-2g và hoá trị trước giải phẫu có nồng độ insulin trong máu giảm và có sự thay đổi về biểu hiện gen, giảm sự bành trướng của ung thư và làm tăng hiện tượng tự hủy theo lập trình (apoptosis). Một công trình khảo cứu ngẫu nhiên ở mức độ quy mô nhỏ cho thấy có sự giảm thiểu về độ phát triển và bất thường của các tuyến trên biểu mô tiêu hoá của BN có polyps, các BN này không bị ĐTĐ nhưng được cho uống metformin với liều thấp (250 mg/ngày).
Các công trình nghiên cứu về béo phì và yếu tố chuyển hoá cũng có bằng chứng cho rằng có sự tương quan giữa metformin và nguy cơ bị ung thư và dự hậu. Béo phì thường liên quan tới sự đề kháng insulin và tăng bài tiết insulin. ĐTĐ 2 có tăng bài tiết insulin thường liên quan đến việc gia tăng nguy cơ bị các bướu ác tính thông thường, cũng như nồng độ cao insulin hay chất C peptid cũng lien hệ đến khả năng bị các loại ung thư tương tự. Ở các BN bị ung thư, béo phì và ĐTĐ làm cho dự hậu của các bệnh ung thư vú, tiêu hoá và tiền liệt tuyến ở giai đoạn trễ trở nên xấu hơn và có thêm bằng chứng là trong ung thư vú, ảnh hưởng của béo phì được tác động trung gian qua hiện tượng tăng bài tiết insulin. Giảm nồng độ lưu thông insulin trong máu qua trung gian tác dụng của metformin trong việc ngừa hay chữa trị ung thư có thể giải thích được tác dụng chống ung thư của metformin. Các tác dụng này được phát hiện qua các cuộc khảo cứu về dịch tễ, quan sát và lâm sàng.
Khảo cứu tiền lâm sàng: Như đã nhận xét, metformin có thể tác dụng qua hai cơ chế: trực tiếp trên ung thư (không thông qua insulin) hay tác dụng gián tiếp (thông qua insulin). Metformin ức chế hoạt động ti thể, tăng nồng độ AMP dẫn đến sự gia tăng hoạt tính của lộ trình AMPK qua trung gian của hệ LKB1, điều này đưa tới sư kềm chế hoạt tính dưới dòng (downstream) của hệ mTor, kết quả là giảm tổng hợp protein, ngăn sự phát triển, và làm tăng hiện tượng tự huỷ (apoptosis). Cũng có thêm bằng chứng về tác dụng trực tiếp của metformin không thông qua trung gian hệ thống AMPK. Tác dụng gián tiếp xẩy ra khi metformin tác dụng lên tế bào gan dẫn đến giảm hiện tượng tân sinh đường, giảm hấp thu đường ở cơ bắp và giảm nồng độ lưu thông của insulin trong máu. Vì có nhiều tế bào ung thư có chất tiếp nhận IR và/hay IR/IGF-1R ở màng tế bào, hiện tượng insulin giảm bám vào các thụ thể có thể dẫn đến việc giảm kích hoạt các hệ thống PI3K và Ras-Raf, điều này sẽ làm ung thư bớt tiến triển và tăng hiện tượng tự hủy.
Hiện tại các nghiên cứu trên lĩnh vực thực nghiệm và tiền lâm sàng giúp cho ta hiểu thêm về tác dụng của metformin trên sự tăng trưởng của tế bào ung thư. Đa số các nghiên cứu trong phòng thí nghiệm đều dùng metformin ở liều cao, liều này không thể áp dụng được trong lâm sàng. Vì sự kiện trên, việc ứng dụng trong lâm sàng cần phải thận trọng.
Nghiên cứu tiền lâm sàng được đăng trong bài “ Nghiên cứu tiền lâm sàng của tác dụng metformin trên ung thư vú” do Ann Thor MD thực hiện, trong đó bà duyệt qua các nét chính về ứng dụng lâm sàng. Các nghiên cứu trong ống nghiệm thường dùng metformin, insulin, glucose ở nồng độ quá cao so với liều dùng trong lâm sàng. Kết quả là các kết luận rút ra từ các nghiên cứu này có thể không ứng dụng được trên ung thư ở người. Dù sao nó cho thấy là metformin làm tăng sự phosphoryl hoá của hệ AMPK, cũng như làm giảm hoạt tính của lộ trình mTor. Ngoài ra metformin cón có tác dụng chuyên biệt lên các dòng tế bào ung thư vú, như giảm mật độ của các thụ thể human epidermal growth factor (EGFR) HER2 và HER3, làm ngưng chu kỳ sinh sản tế bào và đồng thời gây xáo trộn trong biểu hiện gen. Trong ung thư vú, metformin có khả năng độc đáo là tác động lên loại ung thư tam âm dẫn tới ngưng sinh sản tế bào ung thư ở giai đoạn tổng hợp (S), giảm sự tăng trưởng và tăng hiện tượng tự hủy. Có nhiều bằng chứng cho thấy metformin có tác dụng hổ tương với hoá trị (ví dụ doxorubicin) và nó còn có thể có tác dụng lên tế bào mầm ung thư vú.
Khi người ta dùng chuột làm vật thí nghiệm thì người ta nhận xét là nông đồ metformin gần giống như các liều dùng trên lâm sàng, và người ta thấy metformin làm giảm khả năng xuất hiện các bướu ở vú hay phổi, các bướu này tự phát triển hay do hoá chất gây ra. Tác dụng này được cho là qua trung gian của insulin. Tác dụng này liên quan đến giảm nồng độ insulin lưu thông, giảm phosphoryl hoá các thụ thể insulin IR/IGF-1R và giảm kích hoạt của hệ thống PI3K. Các khảo cứu trên loại chuột xenograft, cũng cho thấy tác dụng chống ung thư của metformin, tuy nhiên vì liều dùng trong các thí nghiệm này cao so với liều lượng dùng trên người nên việc ứng dụng vào lâm sàng có trở ngại. Ngoài ra người ta còn thấy là metformin có tác dụng chống ung thư ở các động vật được nuôi bằng chế độ dinh dưỡng gây phì và giàu calori, điều này hỗ trợ cho nhận xét là metformin tác dụng qua trung gian ínsulin trong ung thư, nhận xét này cần được nghiên cứu thêm. (Hiện nay người ta biết là một chế độ ăn hạn chế calori có lợi cho người mới mắc ung thư vú).
Các nghiên cứu trong tương lai: Các nhận xét trên chứng tỏ metformin là một chất có khả năng chống ung thư hữu hiệu, vì thế đã có những công trình nghiên cứu lâm sàng đang được tiến hành. Đầu tiên là trong lĩnh vực ngừa ung thư, các cuộc thử nghiệm về tác dụng của metformin lên tình trạng tiền ung thư Barrett’s ở biểu mô thực quản đang được soạn thảo để nghiên cứu, và tác dụng trên các yếu tố gây ung thư vú cũng đang được soạn thảo và lên kế hoạch nghiên cứu. Các nghiên cứu về hoá trị tiền phẫu thuật trong ung thư vú và tiền liệt tuyến đã được mô tả. Về hoá trị sau giải phẫu, ở Canada có một công trình nghiên cứu dùng metformin với liều 850mg/ngày. Gồm 3582 BN, 1/2 sẽ được chọn ngẫu nhiên để cho uống metformin trong 5 năm, ½ sẽ dùng giả dược, các BN này gồm những người có ung thư vú đã di căn đến hạch bạch huyết ở nách và những bệnh nhân có nguy cơ cao nhưng không có di căn hạch. Mục tiêu của cuộc nghiên cứu là không di căn (invasion free), sống sót, chất lượng cuộc sống và chỉ số của hội chứng chuyển hoá. Cuộc khảo cứu này đang được tiến hành và đang tuyển BN, dự định đến năm 2016 sẽ chấm dứt (NCIC MA32). Các cuộc nghiên cứu trên bệnh ung thư di căn phối hợp metformin với hoá trị hay thuốc kháng hormon cũng đang được soạn thảo hay đang được tiến hành. Mục tiêu nghiên cứu cần thực hiện gồm các chỉ số cho thấy tác dụng của metformin trên người bệnh và trên bệnh lý bướu qua tác dụng trục tiếp hoặc gián tiếp qua insulin trên lâm sàng.
Kết luận: Có đủ dữ kiện cho ta thấy metformin là một chất có tác dụng ngừa ung thư và điều trị ung thư. Trong vòng 5-10 năm tới chúng ta sẽ được thấy các kết quả nghiên cứu, hy vọng sẽ làm sáng tỏ các tác dụng chính của metformin trong việc phòng ngừa và điều trị ung thư. Điều này sẽ giúp cho việc dùng metformin như là một chất hoá trị ung thư hướng mục tiêu.
Người dịch: BS Vũ Quốc Duy, USA
