Người lược dịch: BS VũQuốc Duy,USA.
Hội nghị này có 3 chuyên đề: Đại-trực tràng, Dạ dày-thực quản, Ruột non, gan-mật và Tụy tạng
Chuyên đề về ung thư đại trực- tràng:
1- Dịch tễ:
1.1- Yếu tố làm tăng nguy cơ: béo phì, ăn thịt đỏ, hút thuốc và rượu.
Yếu tố làm giảm: Aspirin, Vitamin D, folic acid, calci và vận động
1.2-Vai trò các nghiên cứu ngẫu nhiên và xuôi theo thời gian:
Vai trò aspirin, liều dùng: Có bằng chứng cho thấy aspirin liều cao có tác dụng ngừa ung thư, dựa trên 2 cuộc nghiên cứu lâu dài, một nghiên cứu trên nữ điều dưỡng và một nghiên cứu trên nam nhân viên y tế. Phản ứng phụ của aspirin là nguy cơ chảy máu đường ruột. Cơ chế tác dụng: qua Cox 2.
1.3-Vai trò vitamin D:
Nhiều công trình dịch tễ ủng hộ về vai trò của vit D trong ngừa ung thư ruột.(JAMA, Lancet 2010).
– Một số công trình dịch tễ cho thấy (như ở Women’s Health Study) tỉ lệ bị ung thư giảm với nồng độ vit D cao trong máu, hay là người sống ở chỗ có nhiều mặt trời. Tuy nhiên trong một nghiên cứu tiền cứu ngẫu nhiên, kết quả nói chung cho thấy 1g Calcium và 400UI vit D không có tác dụng ngừa ung thư ruột (RR=1.06), nhưng khi phân nhóm, thì thấy nhóm người không dùng hormone thì vit D có tác dụng phòng ngừa, điều này nói lên khả năng tương tác giữa các thuốc (Estrogen và vit D) hoặc do liều vit D 400 UI không đủ mạnh vì các nghiên cứu hồi cứu cho thấy tác dụng ngừa ung thư chỉ được thấy trên người có nồng độ vit D trong máu cao.
2- Khoa học căn bản:
Hiểu biết thêm vê vai trò methyl hoá của DNA, thay đổi histone hay còn gọi là epigenetic (Thay đổi biểu hiện hay điều hoà hoạt đông của DNA được thực hiện qua hai cơ chế: một qua hệ thống methyl hoá DNA- hay thay đổi histone; hai hiện tượng này gọi là epigenetic, hai là qua trung gian của các microRNA. Các mẫu sinh thiết bệnh lý cho thấy ung thư ruột già có những biểu hiện gen khác với mẫu sinh thiết bình thường, ngay cả đến adenoma nếu dùng DNA trong phân thì ta cũng thấy có sự khác biệt về biểu hiện gen giữa ung thư và tế bào thường.
2.1-Ứng dụng trong định bệnh:
Dùng DNA trong phân để định bệnh ung thư hay phát hiện adenoma có kích thước 1cm trở lên. Một vấn đề hiện nay trong phát hiện ung thư ruột già là phải làm nội soi ruột già, sinh thiết các chỗ nghi ngờ, làm nội soi đòi hỏi phải chuẩn bị kỹ càng, làm cho ruột sạch mới thấy được hết niêm mạc ruột. Các xét nghiệm khác như tìm máu vi thể trong phân nhiều khi không nhạy; các kỹ thuật hiện nay chủ yếu tập trung vào ruột già bên trái, còn trong khi đó ung thư ruột già bên phải thì hoàn toàn không có xét nghiệm nào dễ dùng và được dân chúng dễ chấp nhận, mặc dù tỉ lệ ung thư bên phải cũng chiếm khoảng ½ các trường hợp.
Trong hội nghị kỳ này có một báo cáo của Mayo Clinic hợp tác với hãng Exact Sciences đã trình bày về kết quả lâm sàng của một xét nghiệm mới. Thử nghiệm này dùng DNA của các mẫu u, bướu ung thư ruột già lấy từ tế bào tróc trong phân. Do đó có thể phát hiện adenoma và polyp (sang thương tiền ung thư) và ung thư.
Cách lựa chọn sonde DNA dựa trên kỹ thuật biểu hiện gen. Có 2 sonde DNA bị methyl hoá: NDRG4 và BMP3, mut K-RAS,-actin để làm chuẩn, và HemoglobinImmunoTest.
Họ thử trên 78 trường hợp bệnh lý (46 ca ung thư ruột già,32 ca có adenoma ở giai đoạn phát triển) ; có 278 mẫu không bệnh để kiểm chứng.Dùng các mẫu ở nhiều nơi khác nhau.
Xét nghiệm có độ chuyên biệt 91% và độ nhạy 98%. Đặc biệt độ nhạy để phát hiện adenoma trên 1 cm khoảng là 68%. Còn lợi điểm là có khả năng chẩn đoán serrated polyp nhờ dùng các sonde DNA thích hợp.
Kỹ thuật này dựa trên hiện tượng tróc tế bào (exfoliation) của niêm mạc, nên có nguồn cung cấp DNA dồi dào để thử nghiệm. Phương pháp này có độ nhạy hơn các phương pháp dùng DNA trong plasma.- Như methylated septin 9 có độ nhạy khoảng 18% để chẩn đoán adenoma. Vì methylated DNA hiện diện khá cao (73%) ở ung thư giai đoạn IV, nhưng ở giai đoạn sớm thì khá thấp (65%).Trong một cuộc so sánh làm ở 1 phòng thí nghiệm thương mại thì độ nhạy để khám phá adenoma với phương pháp DNA phân là 82% trong khi phương pháp dùng DNA trong huyết tương có độ nhạy vào khoảng 14%.
Dựa trên lý luận thì DNA ung thư trong máu chỉ xuất hiện khi đã có hiện tượng xâm nhập hay ở giai đoạn IV, còn hiện tượng tróc tế bào thì thấy sớm hơn (giai đoạn adenoma hoặc giai đoạn I, II,III).
Kỹ thuật này còn có thể ứng dụng trong các bệnh lý ở dọc theo đường tiêu hoá. (thực quản, dạ dày, ruột non …). Đây có lẽ là môt trong những báo cáo nóng hổi của hội nghị ung thư tiêu hoá năm nay. Họ dự định đề nghị FDA cứu xét và hy vọng được chấp thuận vào cuối năm.
3- Nghiên cứu tịnh tiến và ứng dụng lâm sàng:
Gần đây trong lãnh vực điều trị ung thư, ngoài việc dùng các chất thuốc hoá học để giết tế bào ung thư còn có một loại thuốc tác dụng trên đường chuyển hoá, phát triển, chu kỳ tế bào hay quá trình phân hoá. Nó khởi đầu bằng việc sử dụng chẩt chống protein gp 210; là một kinase phát xuất từ sự phối hợp bất thường giữa 1 phần của nhiễm sắc thể 21 với 1 phần của nhiễm sắc thể 9, trong bệnh ung thư bạch cầu thể tủy mạn tính. Sự ra đời của imatinib đánh đấu một kỷ nguyên mới trong điều trị, lần đầu tiên dựa trên nghiên cứu và hiểu biết trong thí nghiệm, người ta biết về sự phối hợp bất thường nhiễm sắc thể 9-21. Rồi từ đó, với các kỹ thuật công nghiệp sẵn có, người ta xác định được vị trí chức năng của protein gp 210 ở mức độ phân tử và tổng hợp được ra sản phẩm có tác dụng ức chế hoạt tính men kinase (Imatinib, Dasatinib…)
Các loại ung thư khác cũng đựơc nghiên cứu theo phương cách trên. Ung thư phổi với chất ức chế hệ EGFR là điển hình về ứng dụng y học tịnh tiến. Các tế bào ung thư dạng tuyến có mang gen bị đột biến ở vị trí 19, L858R được thấy là nhạy cảm với thuốc ức chế men kinase EGFR. Nó là một trong những ứng dụng thành công nhất từ khi y khoa tịnh tiến ra đời cho đến nay. May mắn cho bệnh nhân gốc Á châu, phái nữ, không hút thuốc mà chẳng may bị mắc phải ung thư phổi dạng tuyến thì đáp ứng tốt với loại thuốc này (có tên hoá học là Gefitinib, Erlotinib…). Công trình này được đăng trên tờ New England Journal of Medicine đăng vào 14/7/2005 đánh dấu 1 kỷ nguyên mới trong cách điều trị ung thư. Tuy nó chỉ tác dụng vào môt nhóm bệnh nhân cố định nhưng điều làm cho nhiều nhà nghiên cứu phấn khởi là lần đầu tiên người ta có thể lựa thuốc cho phù hợp với loại bệnh (ung thư dạng tuyến)và đặc tính của người bệnh (Á châu, phụ nữ không hút thuốc, có đột biến gen ở vị trí 8-21). Từ đó danh từ điều trị theo mục tiêu được ra đời.
Trở lại Ung thư tiêu hoá:
Trong ung thư tiêu hoá, năm 1997, Bác sĩ người Pháp, De Gramontcho thấy là dùng 5FU dưới dạng truyền tĩnh mạch chậm kéo dài trên 24 tiếng có hiệu quả hơn là tiêm tĩnh mạch ngắn hạn (bolus), cùng lúc đó oxaliplatin , cpt-11 được các nhà nghiên cứu Châu Âu thấy là có hiệu quả trong điều trị ung thư ruột già. Hai diễn biến này chấm dứt một thời kỳ hạn hán về khám phá thuốc trị ung thư tiêu hoá. Đó là vào năm 2006, sau hội nghị ASCO năm đó, các bác sĩ điều trị ung thư tại Hoa Kỳ mới chấp nhận là truyền 5FU trên 24 hay 48 tiếng qua 1 cái bơm thì có hiệu quả hơn là tiêm tĩnh mạch ngắn hạn và phác đồ Folfox 4 (-Fol cho folinic, F cho 5FU, ox-cho oxaliplatin) đã chứng minh hiệu quả trong việc điều trị ung thư ruột già ở giai đoạn III và IV. Vài năm sau đó lịch sử lại tái diễn bên bờ Đại Tây Dương, hãng thuốc Imclone báo cho Martha Steward biết là thuốc Erbitux không có tác dụng như mong muốn trong việc điều trị ung thư ruột già và khuyên bà này nên bán tháo cổ phần của hãng thuốc đễ khỏi bị lỗ. Hậu quả ra sao thì các độc giả đã biết. Hãng Imclone lại một lần nữa lại mang Erbitux sang Châu Âu để thí nghiệm. Lần này thì kết quả khả quan hơn và Erbitux được tung vào thị trường Mỹ để trị ung thư ruột già. Truóc đó thì Erbitux (cetuximab) đã được FDA cho dùng trong ung thư TMH tái phát. Trở lại chuyện Erbitux hay tên khoa học là cetuximab và lý do dùng nó trong ung thư ruột già. Trong điều trị ung thư ruột già có hai thuốc thuộc vào loại điều trị hướng mục tiêu là bevacizumab,ức chế tân tạo mạch máu, và cetuximab (đề tài của bài này).
Các nghiên cứu biểu hiện gen cho thấy là ung thư ruột già có biểu hiện gen khá phức tạp và không đồng nhất, nhưng trong những biểu hiện bất thường đó thì gen EGFR là có độ tái xuất khá cao, nên được các nhà nghiên cúu về y học tịnh tiến chọn để điều chế thuốc trong điều trị hướng mục tiêu ở ung thư ruột già. Lý do nữa là RAS đột biến thường thấy ở ung thư ruột già.Mấy năm trước thì người ta xác định nhóm người nào nhạy cảm với thuốc ức chế thụ thể EGFR. Đó là nhóm người mang gen K-RAS hoang dã. Còn nhóm người có gen KRAS đột biến thì không đáp ứng với cetuximab.Trong hội nghị ung thư tiêu hoá năm nay (2012), người ta thấy là sinh học của EGFR -hay KRAS- không đơn giản như người ta nghĩ ban đầu; EGFR hay 1 phần của thụ thể EGFR (=K-RAS) tác dụng lên chức năng tế bào qua nhiều ngã, và ngay cả trên lộ trình chuyển hoá, biệt hóa (differentiation), bành trướng (proliferation), cho nên trong tương lai muốn ức chế đường EGFR phải dùng hỗn hợp (cocktail) chứ không dùng môt thứ thuốc độc nhất được. Và cocktail đó thay đổi tuỳ theo loại bệnh (melanoma, ung thư tiêu hoá..) muốn chữa trị.
Gần đây như đã nói, các cuộc nghiên cứu về tác dụng của EGFR, cho thấy là EGFR chỉ tác dụng lên loại ung thư ruột có gen không bị đột biến hay còn gọi là ở trạng thái hoang dã (wild type), còn ung thư có gen bị đột biến thì được thấy là không có tác dụng. Tỉ lệ khác biệt: ở ung thư ruột già, nếu có đột biến K-RAS ở vị trí 12, thì thấy tỉ lệ đáp ứng khoảng 0% còn nếu không có đột biến thì tỉ lệ đáp ứng khoảng 17%. Hiểu biết về K-RAS ở hội nghị ung thư tiêu hoá kỳ này cho chúng ta thấy là khi nghiên cứu biểu hiện gen (genomics expression) thì sự biểu hiện về gen gây ung thư rất là đa dạng, nhưng K-RAS chiếm 1 vị trí dễ nhận diện (mô tả biểu hiện các gen bất thường như một phong cảnh có rất nhiều mô đất, ít đồi núi, trong đó K-RAS chiếm khoảng 40% số đồi núi trong tranh. Trong ung thư tiêu hoá RAS đột biến rất sớm trong quá trình thành lập.
Về cấu tạo thì RAS có 3 loại cấu trúc (H,H,N) khác nhau, lộ trình hoạt hoá không theo đường thẳng (àa->b->c) mà rất phức tạp vòng vo như một dòng điện, điều này khiến cho trong tương lai, muốn ngăn hoạt tính của lộ trình RAS sẽ phải dùng một cocktail hoạt chất chứ không dùng 1 chất đơn thuần được. Như đã nói có tới 3 loại RAS, trước kia đa số thuốc tổng hợp thuộc loại h-RAS, chứ không k-RAS cho nên khi mang vào nghiên cứu tác dụng thì lẽ dĩ nhiên là không thấy có tác dụng. Ngoài ra còn có nhiều đặc tính hoá học khiến cho hiện nay khoa học chưa có khả năng sản xuất hoạt chất có thể tác dụng trực tiếp lên lộ trình hoạt hoá K-RAS, mà chỉ tác dụng lên đoạn dưới dòng (downstream). Về đoạn dưới dòng hiện nay người ta biết là muốn ức chể RAS, người ta phải phối hợp ít nhất là hai lộ trình hoạt hoá, raf/erk/merk và PI3K .Ba lộ trình (PLC, TIAM1, Ral) còn lại chưa có hoá chất –Hai trong các lộ trình này dùng GTP(TIAM1,Ral)).
Điều trị ung thư ruột già:
Điều trị ung thư ruột già ở giai đoạn II từ xưa đến nay vẫn là một đề tài nóng bỏng. Từ xưa điều trị ung thư đại tràng ở giai đoạn II vẫn chưa ngã ngũ về phương diện hoá trị, các công trình nghiên cứu trước khi ứng dụng oxaliplatin và dùng 5FU ở dạng truyền tĩnh mạch chậm trên 24 tiếng hay dùng thuốc viên Xeloda) một cách rộng rãi cho thấy là sau khi đã lấy khối u, cho hoá trị sau hậu phẫu chưa được chứng minh là có lợi cho bệnh nhân. Đã có những cố gắng phân chia ung thư ruột già giai đoạn II làm nhóm có nguy cơ cao (như T4, dưới 12 hạch được lấy ra và khám nghiệm giải phẫu, perineural hay xâm nhập mạch máu-lympho, tắc hay thủng ruột lúc chẩn đoán ung thư, biệt hoá kém. Trên phương diện lâm sàng, phần lớn ung thư giai đoạn II vẫn gặp phải vấn đề nan giải là có nên hay không nên cho hoá trị sau khi mổ.
Gần đây người ta khám phá là có một số ít bệnh nhân có MSS và MSI-H nằm giai đoạn II.
Nhóm có gen MSS (micro satellite stable) thì có lợi khi dùng 5FU, còn nhóm MSI –H thì không có lợi khi cho 5FU sau khi mổ, mổ lấy khối u là chính và được coi như là cách chữa trị bài bản nhất. Thế nhưng nhóm có micro satellism- MSS hay MSI-H- chỉ chiếm độ 20% tổng số bệnh nhân ở giai đoạn II. Tỉ lệ MSS Hay MSI-H chiếm khoảng 10-15% ở giai đoạn III. Vả lại (theo Medscape-5-4-2010)(mm/dd/yy) Micro satellism chỉ cho chúng ta biết là có nên dùng 5FU hay không. -Cũng cần nên biết hiện nay đại đa số bác sĩ về ung thư dùng công thức Folfox + bevacizumab hoặc cetuximab hoặc xeloda- thay cho 5FU truyền – hoặc 5FU truyền đơn thuần để chạy hoá trị sau khi mổ. Nhật có thể dùng UFT-
Vì vậy nhu cầu có một thử nghiệm theo kiểu Oncotype-dx dùng trong điều trị, tiên đoán dự hậu ung thư vú được các nhà nghiên cứu cố gắng hoàn chỉnh để đưa ra xử dụng.
Trong kỳ họp năm nay có một trình bày về cách dùng biểu hiện gen để cố gắng bù đắp vào khoảng trống trên.
Dùng ColoPrint để tiên doán dự hậu cho ung thư ruột già ở giai đoạn II.
Phương pháp: dùng một bộ 18 gen được tuyển lựa từ môt bộ gen lớn (whole genome array). Các gen này được ứng dụng cho bệnh nhân bị ung thư ruột già ở giai đoạn II. Test này được đem thử ở Barcelone Tây Ban Nha, Munich Đức, Vienna Áo. Có 320 BN chia theo đặc tính lâm sàng, giải phẫu bệnh lý, số nốt (N), độ T, và tình trạng gen MS :MSI-h hay MSS, có nhận hoá trị hay không. Chia loại nguy cơ lâm sàng hay bệnh lý theo ASCO hay NCCN.
Cách thử: chia ung thư giai đoạn hai ra làm nhóm có nguy cơ cao và nguy cơ thấp, để tiên đoán dự hậu trong ba năm, tái phát tại chỗ hoặc ở xa. -Lý do dùng ba năm là hiện nay người ta thấy đa số ung thư ruột già tái phát trong vòng 3 năm sau khi mổ lấy u. Lúc trước là phác đồ theo dõi 5 năm.
Kết quả:
Nhóm nguy cơ thấp có 91% khả năng không tái phát; nhóm có nguy cơ cao, 74% khả năng không tái phát trong 3 năm.
Theo ColoPrint, trong 5 năm thì nhóm nguy cơ thấp, có 88% khả năng không bị tái phát, còn nhóm nguy cơ cao, có đến khoảng 71 % khả năng không bị tái phát, với tỉ số nguy cơ (HR) là 2,9 (p=0,001). Các yếu tố khác như lâm sàng,T,N, MSI-H, đều có độ tin cậy kém. Ở nhóm BN có T3-MSS (MSS=dự hậu xấu) thì HR= 3.9 (p<0.003).
Tác giả kết luận là ColoPrint khi kết hợp với yếu tố lâm sàng có thể cho giúp cho việc phán đoán dự hậu chính xác.
Test này có độ kiểm nghiệm về kỹ thuật cao và độ tin cậy cao. Về phương pháp thì ColoPrint dùng kỹ thuật gen như Mammaprint trong ung thư vú đã được FDA chấp thuận tháng 2/ 2007. Tóm lại test ColoPrint có khả năng định được nhóm BN mắc phải ung thư ruột già ở giai đoạn II cần cho hoá trị sau khi mổ.
Trước khi được FDA hay Châu Âu chấp nhận, test phải được dùng và xác định giá trị qua một nghiên cứu ngẫu nhiên ở giai đoạn III. Đó là tiêu chuẩn vàng cho mọi công trình nghiên cứu về ung thư.
Phần cuối cùng về ung thư ruột già liên quan đến điều trị di căn gan.
Trước kia di căn gan coi như ít có cách hay thuốc chữa trị. Với phương tiện hiện nay về chẩn đoán ta dùng PET scan có thể thấy sang thương 6 tháng truóc khi thấy trên CT hay MRI, còn siêu âm thì không có độ nhạy cao, nhưng ít tốn kém. Hiện tại chữa di căn ở gan trở thành một lãnh vực liên quan đến nhiều ngành: ngoại khoa, điều trị hoá học, điều trị bằng phương pháp siêu âm, vât lý, xạ trị và tiêu hoá.
Đứng trước một sang thương di căn ở gan, câu hỏi đầu tiên là sang thương đó có thể cắt bỏ được không? Có bao nhiêu % gan còn lại sau khi cắt? Cần chú ý đến nguồn cung cấp máu ở gan (30% TM cửa, 70% động mạch gan) khi lên phương án điều trị. Nếu được, thì mổ liền hay phải cho hoá trị trước hay dùng X quang can thiệp- trước rồi mới mổ. Trước khi cho hoá trị để làm cho sang thương từ chỗ không cắt được thành cắt được, phải hỏi ý kiến bác sĩ phẫu thuật về kế hoạch thực hiện. Những trường hợp không mổ được thì bàn với X quang điều trị, hay can thiệp để tìm phương pháp tối ưu cho người bệnh. Về X quang can thiệp, thì có nhiều cách chữa sang thương từ việc dùng các quả cầu li ti để cắt đứt nguồn cung cấp máu (SIRS), đến gây thuyên tắc, hay dùng RFA –(đốt bằng tia radio cao tầng). Có những kỹ thuật không sẵn có ở Mỹ như HIFU (song siêu âm cao tần) ở TQ, Đại Hàn. Ở Mỹ thì RFA, SIRS, TACE-chemoembolization được dùng nhiều nhất. HIFU có vẻ hấp dẫn vì kỹ thuật đó sẵn có ở Á châu. Kỹ thuật này sẽ được bàn đến trong phần chuyên đề dạ dày-thực quản. Dự hậu của những người bị di căn ở gan trong nhiều trường hợp có thể kéo dài vài năm thay vì vài tháng như trước kia. Tiến bộ trong lãnh vực này chưa đạt đến mức chữa khỏi, nhưng khả năng kéo dài được vài năm là chuyện làm được. Song song với tiến bộ này bác sĩ đa khoa phải biết nhận diện những biến chứng do các phương pháp chữa gây ra như viêm gan không đặc thù (gan to, men tăng),khi bệnh nhân đã dùng RFA,SIRS,TACE để chữa di căn ở gan. Khi cho chụp CT theo dõi thì nhớ cho BS X quang biết những thủ thuật đã làm trên BN. Cũng như khi cho hoá trị trước khi mổ phải để ý đến oxaliplatin có tác dụng làm sung huyết các xoang trong gan gây gan to và gây giảm tiểu cẩu do cầm giữ (sequestration). Còn CPT-11 thì có thể gây thoái hóa mỡ ở gan ảnh hưởng đến kết quả của giải phẫu. Cho hoá trị phải nhớ đến các phản ứng phụ. Về chế độ-điều trị thì Folfox hay Folfiri (doublet) có hiệu quả như nhau không có phác đồ điều trị nào trội hơn. Còn phối hợp 3 thứ 5FU, Oxaliplatin, Cpt-11, folinic thì chỉ có một nghiên cứu với 1 nhóm bệnh nhân nhỏ cho thấy có tác dụng cao, nhưng vì số lượng BN ít nên cũng khó đem ra áp dụng rộng rãi và còn gây nhiều biến chứng. Cần phải có một nghiên cứu ngẫu nhiên so sánh các phác đồ khác nhau để tìm phác đồ thích hợp nhất cho các loại u bướu (K-RAS…).
Người lược dịch: BS Vũ Quốc Duy, USA
